Ons laatste Nieuws

Oratie

Mijnheer de Rector, zeer gewaardeerde collega’s, lieve familie en vrienden, geachte aanwezigen,

Pharmacouture, oftewel maatwerk in geneesmiddelen, is iets wat al eeuwen bestaat. In het oude Egypte was de geneeskunde al behoorlijk ontwikkeld. De Egyptenaren mummificeerden hun doden, en daardoor kregen ze veel anatomische kennis. Dit bracht ook ideeën over de oorzaken van ziektes op een hoger niveau. Ze ontdekten de bloedvaten, en het hart dat al het bloed erdoorheen laat stromen. Op de zogenaamde Ebers Papyrus, een papyrusrol daterend van ca. 1550 voor Christus, staan beschrijvingen van aandoeningen zoals diabetes, maagstoornissen, depressie, astma en artritis en 700 recepten voornamelijk op basis van planten, waaronder papaver, knoflook en tijm. Elk recept werd in een bepaalde volgorde  beschreven en bij de samenstelling werd belang gehecht aan de juiste gewichtsverhouding van de ingrediënten en aan de toe te dienen dosis.

Wanneer de Oude Grieken vóór de vijfde eeuw voor Christus te maken kregen met ziekten, deden zij een beroep op de genade van Asclepius , de god van de genezing. Als de zieke in zijn droom een slang zag, wist hij dat hij genezen was. Het is om die reden dat Asclepius vaak wordt afgebeeld met een slang; de slang van Asclepius is nog steeds het symbool van artsen en apothekers. De visie op ziekten en dood veranderde rond 400 voor Christus drastisch dankzij de Griekse arts Hippocrates . Hij was de eerste arts die natuurlijke verklaringen zocht voor het bestaan van ziekten, in plaats van dat hij ziekte als goddelijke straf beschouwde. Voor Hippocrates waren hygiëne en een gezonde manier van leven van groot belang bij het voorkomen van ziekten.

De Grieks-Romeinse arts Claudius Galenus uit de eerste eeuw na Christus borduurde voort op het gedachtengoed van Hippocrates en zijn geschriften waren bijna 1500 jaar lang de leidraad voor de geneeskunde, met name nadat ze vertaald waren in het Latijn. Zijn naam leeft voort in de term galenica, de wetenschap die zich bezighoudt met de werkwijze bij het maken van geneesmiddelen. In de galenica bestudeert men de juiste manier van verwerken zodat er geen wijzigingen optreden in samenstelling tijdens het bewaringsproces en/of verwerkingsproces van geneesmiddelen.

In het middeleeuwse Europa kwam de geneeskunde na de val van het Romeinse Rijk tijdelijk in een dal terecht. Veel van de oude kennis verdween en werd op grote schaal vervangen door lokale geneeswijzen. In kloosters werden echter wel de medische geschriften van Galenus en Hippocrates gehanteerd, maar er werd nauwelijks onderzoek gedaan naar nieuwe geneeswijzen. Het Christendom zag ziektes namelijk als een test van God, en dus als iets dat de zieke zelf moest overwinnen.

Georganiseerde, professionele geneeskunde kwam weer op gang na de oprichting van het medisch college Schola Medica Salernitana in Italië. In de 12e eeuw werden universiteiten gesticht waar ook geneeskunde kon worden gestudeerd.

Als we naar Nederland gaan was het Nicolaes Tulp, burgemeester van Amsterdam en een gerespecteerd algemeen chirurg, die in 1636 samen met zijn collega’s de eerste Pharmacopee van Amsterdam tot stand bracht: Pharmacopoea Amstelredamensis. Dit was een gezamenlijke inspanning om de publieke gezondheidszorg te verbeteren na een uitbraak van de pest, en om het aantal kwakzalverij apotheken in Amsterdam te beperken. De Pharmacopoea Amstelredamensis was een officieel stedelijk voorschriftenboek waarin onder andere vele receptuurvoorschriften waren opgenomen. Het toezicht erop werd uitgevoerd door ‘inspectores’ van het Collegium Medicum dat benoemd werd door de stedelijke overheid. Een voorloper van de Inspectie voor de Gezondheidszorg dus.

In de Gouden Eeuw bestond de farmacotherapie vooral uit kruidenextracten die als thee of alcoholische oplossing werden gedronken. Er staat ook beschreven hoe pillen dienden te worden bereid: een mengsel van kruiden(extracten) die met glycerine of glucosestroop gebonden werd, en handmatig tot pillen werd gedraaid.  Lege artis, oftewel volgens de regelen der kunst. Het vergde veel oefening om pillen homogeen en met een gelijke grootte te fabriceren. De nauwkeurigheid van de dosering en de hygiëne lieten natuurlijk te wensen over. Elke pil was maatwerk pur sang.

Pas in de 18^e en 19e eeuw kwam de geneeskunde weer in een stroomversnelling, mede door verbeteringen op het gebied van scheikunde en laboratoriumtechnieken, maar ook door het vernieuwde denken. Er werd steeds meer geëxperimenteerd en oude stellingen en opvattingen werden niet meer zomaar voor waar aangenomen. Oude ideeën over infectieziekten werden bijvoorbeeld vervangen door nieuwe kennis over virologie en bacteriologie.

Het eerste gecontroleerde klinische geneesmiddelenonderzoek werd in 1747 uitgevoerd door James Lind, een Schotse marinearts. Hij onderzocht bij 12 matrozen het effect van het gebruik van citrusvruchten op het optreden van scheurbuik en publiceerde daarover in 1753.

Uit planten werden extracten verkregen waaruit min of meer zuivere grondstoffen werden geïsoleerd. Zo werd in 1806 door Friedrich Wilhelm Sertürner, een Duitse apothekersleerling, morfine geïsoleerd uit opium. In 1899 werd het eerste synthetische geneesmiddel op de markt gebracht door het Duitse bedrijf F. Bayer & Co: Aspirine® oftewel acetylsalicylzuur. Het werd één van de meest gebruikte geneesmiddelen ter wereld tegen koorts, pijn en ontstekingen en maakte Bayer  van een klein verffabriekje tot een grote farmaceutische onderneming.

In de 19^e eeuw maakte niet alleen de geneesmiddelproductie een industrialisatie door, dit gold voor vele sectoren, waaronder ook de textielindustrie. Confectiekleding werd massaal en machinaal  geproduceerd, maar er bleef behoefte aan maatwerk om zich te onderscheiden.  Haute couture is in de tweede helft van de negentiende eeuw ontstaan. Het is min of meer bedacht door de Engelse couturier Charles Worth. Hij verhuisde in 1845 naar Paris waar hij een couturehuis startte. Worth maakte geen kleding helemaal op verzoek van klanten, maar hij ontwierp zijn eigen collecties. Deze werden dan weer geshowd door mannequins aan de rijke vrouwen.

Tot de jaren zestig was haute couture eigenlijk alleen bekend bij de Franse vrouwen. Bijna elke Française liet haar kleding maken door een couturier in de buurt, zoals geneesmiddelen werden bereid door elke apotheek in de buurt. De rijkere vrouwen lieten dit doen door bekende couturiers uit die tijd, zoals Coco Chanel en Paul Poiret. In Frankrijk mag iemand zich pas haute couturier noemen als hij voldoet aan een aantal voorwaarden zoals onder meer het in eigen atelier laten vervaardigen van de kleding en twee keer per jaar een presentatie houden waarbij een groot aantal verschillende nieuwe kledingstukken getoond moet worden door minimaal drie mannequins. De beoordeling of iemand zich haute couturier mag noemen gebeurt door de Chambre Syndicale de La Couture. Ook hier zijn parallellen met de farmaceutische bereidingen te vinden, die uitsluitend uitgevoerd mogen worden als men aan hoge kwaliteitsstandaarden (GMP of GMP-z) voldoet.

Terug naar het geneesmiddel

Waren de eerste geneesmiddelen vooral gebaseerd op inhoudsstoffen uit planten en toevalsbevindingen over hun effecten, in de huidige tijd worden nieuwe geneesmiddelen steeds meer ontwikkeld op basis van kennis over ziekten. Door toenemend inzicht in de pathofysiologie worden nieuwe aangrijpingspunten gevonden. Zo worden middelen tegen kanker ontwikkeld die specifiek aangrijpen op de receptoren die tot overexpressie komen op tumorcellen of die de productie van eiwitten die tumorgroei stimuleren remmen.

Regulier geneesmiddelonderzoek bestaat uit een preklinische en vier klinische fasen. In de preklinische fase wordt meestal eerst een grote groep stoffen in vitro gescreend op de biologische activiteit van interesse. Stoffen die zeer gunstig uit deze screening komen, worden genomen als 'lead compounds'. De chemische structuur van deze lead compounds wordt geoptimaliseerd, en indien gewenst worden er additionele in vitro tests gedaan. Wanneer er goede redenen zijn om aan te nemen, dat een lead compound een potentieel geneesmiddel is, wordt zo'n stof getest op proefdieren. Slechts één op de duizend stoffen komt zover. Met name wordt dan gelet op de effecten van de dosis, en eventueel op de werking van het potentiële geneesmiddel bij een opzettelijk aangebrachte aandoening. Tegenwoordig wordt proefdieronderzoek steeds meer vervangen door methoden gebaseerd op gekweekt menselijk weefsel en computermodellen.

Wanneer men overtuigd is van voldoende veiligheid en werking van het potentiële geneesmiddel, wordt met de klinische fasen gestart. In fase I onderzoek wordt het farmacologisch gedrag van het geneesmiddel in oplopende doseringen onderzocht. Dit levert belangrijke informatie op over de verdere ontwikkeling van het geneesmiddel en zorgt ervoor dat we het farmacologisch gedrag van het geneesmiddel beter kunnen begrijpen.  Dit onderzoek wordt vaak uitgevoerd bij kleine aantallen gezonde vrijwilligers, maar bijv. in het geval van anti-kanker geneesmiddelen bij uitbehandelde patiënten. Er wordt dus eerst een patroon op papier getekend, dat vervolgens door passen en meten met de stof wordt aangepast.

In de tweede klinische fase volgen er tests op kleine groepen patiënten met de aandoening, waarvoor het geneesmiddel bedoeld is. In de derde fase van klinisch onderzoek worden grotere groepen patiënten getest. Er gelden meestal wel strenge in- en exclusiecriteria. Zo worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd, kinderen en patiënten met meerdere aandoeningen meestal uitgesloten. Wanneer het geneesmiddel al deze fasen doorlopen heeft, kan het aan de registratie-autoriteiten worden aangeboden en na goedkeuring op de markt worden gebracht. Dan begint de vierde fase van klinisch onderzoek, waarbij met name de veiligheid van het geneesmiddel gemonitord wordt. Niet alle goedgekeurde geneesmiddelen overleven fase 4. Sommige, zoals rofecoxib (Vioxx®) zijn van de markt gehaald nadat in fase 4 bleek dat ze in de praktijk ernstige bijwerkingen hadden.

Klinische farmacologie is de wetenschappelijke discipline die de relatie tussen geneesmiddelen en mensen bestudeert om de werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen bij patiënten te verbeteren. Het omvat twee aan elkaar gerelateerde farmacologische principes: farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD). Farmacokinetiek kan worden gedefinieerd als wat het lichaam doet met het geneesmiddel. De farmacokinetische eigenschappen omvatten de opname, verdeling over het lichaam, eventuele omzetting en uitscheiding. Farmacodynamiek kan worden gezien als wat het geneesmiddel doet met het lichaam, dat wil zeggen het effect van het geneesmiddel in termen van werkzaamheid, toxiciteit en veiligheid. De relatie tussen PK en PD is van belang omdat de blootstelling aan een geneesmiddel in het lichaam (farmacokinetiek) een bepalende factor is voor het effect van het geneesmiddel (farmacodynamiek). PK-PD informatie wordt gebruikt om geneesmiddelontwikkeling te optimaliseren, bijvoorbeeld om de juiste dosering te vinden. Dit is het makkelijkste als het effect van het geneesmiddel direct en eenvoudig te meten is. Maar in geval van bijvoorbeeld de behandeling van kanker zijn de effecten vaak vertraagd en zit er een lange wachttijd tussen het starten van de therapie en een zichtbaar of meetbaar effect op de tumor of bijwerkingen.

Binnen onze afdeling richten we ons op 3 soorten onderzoek.

Ten eerste het radiofarmacologisch onderzoek van Prof. Harry Hendrikse. Geneesmiddelen worden gelabeld met een radioactieve stof en kunnen zo in beeld gebracht worden met behulp van positron emissie tomografie (PET). Het farmacologisch gedrag van de stof kan in het lichaam letterlijk zichtbaar gemaakt worden en de effectiviteit kan worden ingeschat. Deze techniek wordt ook in de patiëntenzorg ingezet om bijvoorbeeld te beoordelen of een geneesmiddel in voldoende mate bindt aan een tumor en eventuele metastasen om effectief te zijn.

Op dit plaatje ziet u een PET scan van een patiënt met longkanker. Het is duidelijk zichtbaar dat erlotinib bindt aan de tumor en aan de metastasen.

Onze tweede onderzoekslijn richt zich op de PK-PD van geneesmiddelen in de klinische praktijk. Zoals gezegd wordt in klinisch geneesmiddelenonderzoek (fase II en III) een geneesmiddel meestal in een sterk geselecteerde patiëntengroep onderzocht met strenge in- en exclusie criteria. Het onderzoek binnen onze afdeling richt zich erop te bepalen of en hoe de resultaten vertaald kunnen worden naar onze klinische patiëntenpopulatie, met veel andere aandoeningen en medicatie. Kunnen we bijvoorbeeld bepalen of er een invloed is van leeftijd, geslacht of gewicht op de farmacokinetiek van een geneesmiddel, is de nierfunctie van belang en wat is het effect van het gebruik van andere geneesmiddelen? Hoe gedraagt het geneesmiddel zich bij pasgeborenen, kinderen of juist ouderen of zeer kritisch zieke patiënten?

Onze derde onderzoekslijn geleid door dr. Jacqueline Hugtenburg richt zich op de farmaco-epidemiologie, waarbij het daadwerkelijk gebruik van geneesmiddelen door patiënten in de thuissituatie wordt onderzocht. In het bijzonder gaat de interesse uit naar het gedrag en de overtuigingen van de patiënt om het geneesmiddel volgens de afspraken in te nemen en het ontwikkelen van interventies om een zo goed mogelijk gebruik te bevorderen.  

Bij geneesmiddelen die oraal worden ingenomen wordt de opname (absorptie) bepaald door de oplosbaarheid van de stof in maag- en darmsap, de opname functie van de darm, het effect van voedsel en de hoeveelheid die direct na opname door de lever wordt afgebroken. U kunt zich wel voorstellen dat een geneesmiddel dat aan eiwit bindt niet met melk moet worden ingenomen.

Als het geneesmiddel in het bloed is opgenomen verdeelt het zich over het lichaam. Daarbij wordt het vaak gebonden aan eiwitten in het bloed om het te transporteren. Het lichaamsgewicht en de verdeling tussen vet en lichaamswater en de hoeveelheid eiwit in het bloed spelen hierbij een belangrijke rol. Kinderen hebben bijvoorbeeld relatief meer lichaamswater en moeten daarom een hogere dosering krijgen van goed wateroplosbare geneesmiddelen zoals sommige antibiotica.

Vooral in de lever worden lichaamsvreemde stoffen omgezet in stoffen die het lichaam makkelijker kunnen verlaten. Dit wordt metabolisme genoemd. Hierbij spelen verschillende enzymen in de lever een rol. Het is bekend dat er veel genetische variatie bestaat in de activiteit van deze enzymen en daarmee in de afbraaksnelheid van geneesmiddelen.

Tot slot wordt een geneesmiddel nadat het al dan niet is omgezet in metabolieten uitgescheiden via de nieren of de ontlasting. Als de nierfunctie verslechterd is worden veel geneesmiddelen minder snel uitgescheiden.  Een al dan niet tijdelijke verslechtering van de nierfunctie komt in het ziekenhuis vaak voor en in de apotheek wordt dan ook dagelijks gecontroleerd of de dosering van geneesmiddelen daarop aangepast moet worden.

Er is vaak sprake van een grote variabiliteit in de farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen patiënten onderling als gevolg van genetische verschillen, multipele aandoeningen, slechte voedingsstatus,  verminderde lever- en nierfunctie, oudere leeftijd of het gebruik van meerdere geneesmiddelen. Deze factoren kunnen ook van toepassing zijn op een individuele patiënt, bij wie als gevolg van bijv. gewichtsverlies of ziekte de farmacokinetiek kan veranderen. Het mooie jurkje dat ons 5 jaar geleden paste kan nu te groot of te klein zijn, zeker als we ziek zijn geweest.

Voor geneesmiddelen die een grote variabiliteit in farmacokinetiek vertonen is routinematige bloedspiegelbepaling nuttig, met name als het middelen betreft met een klein verschil tussen werkzame spiegels en spiegels waarbij veel bijwerkingen optreden. Daarnaast moet bekend zijn hoe de kinetiek samenhangt met de dosering, of er een associatie is tussen blootstelling en respons (effectiviteit en/of toxiciteit) , moeten de spiegels praktisch te meten zijn en moeten er verschillende doserings sterktes beschikbaar zijn die het mogelijk maken om doseringen aan te passen. Dagelijks worden daarom in ons laboratorium bloedspiegels van geneesmiddelen bepaald en door de ziekenhuisapotheker van een doseringsadvies voorzien.

Ons onderzoek richt zich op alle genoemde farmacokinetische fasen die een geneesmiddel doorloopt. Op basis van bloed- en soms weefselspiegels ontwikkelen we farmacokinetische modellen, waarbij we zo veel mogelijk van de variabiliteit proberen te voorspellen op basis van leeftijd, geslacht, gewicht, nierfunctie, genetische bepalingen en andere covariaten.

Daarvoor hebben we simpele, snelle en reproduceerbare analytische methoden nodig om de hoeveelheid geneesmiddel te kwantificeren.  In het laboratorium van de apotheek wordt ons onderzoek ondersteund door het ontwikkelen van nieuwe bepalingsmethoden voor het geneesmiddel en zijn metabolieten. Om de belasting van patiënten te verminderen ontwikkelen we methoden die een minimaal volume bloed vereisen, bij voorkeur maar een enkele druppel die op een speciaal filterpapiertje kan worden aangebracht en eenvoudig naar ons opgestuurd kan worden. Dit wordt een droge bloed spot methode (DBS) genoemd. DBS stelt ons in staat om voordat de patiënt een specialist bezoekt al de uitslag ter beschikking te hebben op grond waarvan de therapie zo nodig kan worden bijgesteld. Uiteraard geven wij het doseeradvies erbij. Ook in onderzoeksverband biedt de DBS methode grote voordelen om met minder belasting voor de patiënt toch bloedmonsters op het gewenste tijdstip te verkrijgen. Denk bijvoorbeeld aan een dalspiegel van een geneesmiddel dat bij het ontbijt moet worden ingenomen. Dit is een bloedspiegel vlak voor de volgende gift. De patiënt kan deze nu eenvoudig zelf afnemen voordat hij of zij de pil inneemt en hoeft niet nuchter en zonder inname van medicatie naar het ziekenhuis te gaan.

Graag wil ik u wat voorbeelden geven van ons onderzoek. Persoonlijk vind ik het van groot belang dat de resultaten van ons onderzoek niet alleen mathematische modellen opleveren maar ook echt wat voor patiënten betekenen. Tijdens mijn opleiding tot ziekenhuisapotheker werd mij gevraagd welk slaapmiddel het beste kon worden ingezet om intensive care patiënten zo goed mogelijk in slaap te houden en welke dosering daarbij  het beste kon worden gegeven. Een te lage dosering slaapmiddel kan leiden tot gebrek aan comfort voor de patiënt en problemen met kunstmatige beademing. Een te hoge dosering kan leiden tot onduidelijkheid over het lichamelijk en psychisch functioneren van de patiënt, een langere tijd aan de beademing en een langer verblijf op de IC. Samen met intensivist Rob Strack van Schijndel en Prof. Bert Thijs hebben we toen een dubbelblind onderzoek opgestart met de twee toen veel gebruikte slaapmiddelen lorazepam en midazolam.  Op basis van de bloedspiegels en de bereikte slaapscore hebben we doseeradviezen ontwikkeld waarbij de leeftijd, de ernst van de ziekte en het voormalig alcoholgebruik van de patiënt van belang bleken. De variabiliteit tussen patiënten onderling maar ook binnen een patiënt bleek kleiner bij lorazepam dan bij midazolam, waardoor hiermee makkelijker op effect gestuurd kon worden.

Overigens speelt de apotheek ook een belangrijke rol in het geneesmiddelen onderzoek ziekenhuisbreed. Veel geneesmiddelen voor onderzoek worden in de apotheek op maat bereid en/of afgeleverd, bijvoorbeeld om te zorgen dat de behandelaar of patiënt niet weet welk geneesmiddel of welke dosering de patiënt krijgt. Hiervoor kunnen we bijvoorbeeld verschillende tabletten in een zelfde capsule verpakken of een infuuszakje afleveren waarvan alleen wij weten of het de werkzame stof bevat.

Dit was het begin van mijn belangstelling voor onderzoek en leidde tot mijn proefschrift. We werken nog steeds veel samen met de intensive care (Prof. Armand Girbes) om de farmacokinetiek van geneesmiddelen bij IC patiënten te onderzoeken. Deze ernstig zieke patiënten hebben een vermindering van de hartfunctie, bloedvergiftiging, vermindering van de nierfunctie of houden veel vocht vast. Dit alles kan leiden tot hogere of lagere concentraties van een geneesmiddel. Voor antibiotica hebben we bijvoorbeeld vaak een hogere dosering nodig dan bij “normale” patiënten, tenzij de nierfunctie slecht is, dan moeten we sommige antibiotica juist met een grotere tussenpoze geven.

Met de afdeling hematologie (Prof. Sonja Zweegman, dr. Jeroen Janssen en hun collega’s) doen we onderzoek bij patiënten met verschillende vormen van leukemie en lymfeklierkanker. Eén van de behandelingsmethoden is een stamceltransplantatie, waarbij de patiënt na een voorbehandeling met intensieve chemotherapie en/of radiotherapie nieuwe stamcellen krijgt toegediend (van zichzelf of van een donor). Bij stamcellen van een donor bestaat het risico op afstotingsreacties (zogenaamde graft-versus-host reacties). Graft-versus-host kan zich kortere of langere tijd na de transplantatie ontwikkelen en kan zeer ernstig zijn. Deze afweerreacties kunnen  onderdrukt worden door behandeling met geneesmiddelen die de afweer beteugelen, de zogenaamde immuunsuppressiva. Aan de andere kant willen we graag dat de afweercellen van de donor de nog aanwezige tumorcellen wel opruimen, het zogenaamde graft-versus-tumor effect. Dit betekent dat er een precaire balans is in de hoeveelheid immuunsuppressiva die moet worden toegediend. Het promotie-onderzoek van collega Bram Wilhelm richt zich op het zo snel mogelijk bereiken van de juiste plasmaconcentraties van de gebruikte immuunsuppressiva.  Zo kijken we nu in de zogenaamde TRAM-studie  of er minder bijwerkingen optreden als we de dosering van het immuunsuppresivum ciclosporine aanpassen op basis van de oppervlakte onder de concentratie-tijd curve dan als we dat doen op basis van de dalspiegel.  Omdat we daarvoor meer bloedspiegels nodig hebben is het onmisbaar dat we daarvoor een droge bloedspot methode hebben, waardoor patiënten dit thuis kunnen afnemen.

De behandeling van hematologische kanker kwam in een stroomversnelling door de ontdekking van nieuwe aangrijpingspunten.  Een voorbeeld hiervan is de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML). Voorheen werd deze vorm van leukemie behandeld met chemotherapie of een beenmergtransplantatie en was de prognose slecht.  De vijfjaarsoverleving lag 20 jaar geleden rond de 25%.  De therapie werkte levensverlengend maar had veel bijwerkingen. De oorzaak van CML is een afwijking in het zogenaamde Philadelphia chromosoom wat leidt tot de productie van een afwijkend eiwit. Hierdoor worden te veel afwijkende witte bloedcellen gevormd. De afgelopen jaren zijn er meerdere nieuwe medicijnen beschikbaar gekomen. De werking van deze geneesmiddelen is gebaseerd op het remmen van dit eiwit. Omdat het eiwit een zogenoemde "tyrosine kinase" is, worden de medicijnen die dit eiwit remmen ook tyrosinekinase  remmers genoemd. Het eerste middel met deze doelgerichte werking was imatinib. Imatinib is in 2001 op de Nederlandse markt gekomen en in 2007 en 2008 zijn respectievelijk dasatinib en nilotinib hieraan toegevoegd. Deze middelen kunnen worden ingezet in de behandeling van Philadelphia chromosoom positieve CML. Nu is CML bijna een chronische ziekte met een vijfjaarsoverleving van ruim 80% .

Het gebruik van tyrosinekinase remmers is in principe dus een chronische behandeling, wat ons voor nieuwe uitdagingen stelt. Deze middelen worden oraal ingenomen en het trouw innemen van de medicatie is van groot belang voor de effectiviteit. Zo is bij CML bijvoorbeeld aangetoond dat bij imatinib een dalspiegel onder de 1 microgram/ml geassocieerd is met een kortere tijd tot progressie.  Patiënten die minder dan 90% van de voorgeschreven tabletten gebruiken hebben een veel lagere kans op een goede respons op de therapie. Te lage spiegels kunnen het gevolg zijn van therapie ontrouw, maar ook van een verminderde absorptie of versnelde uitscheiding. Hier komt ons PK-PD en farmaco-epidemiologisch onderzoek samen.

Waar gaan we ons de komende tijd op richten?

Er is steeds meer bewijs dat het routinematig bepalen van bloedspiegels potentieel nuttig is bij de behandeling met  tyrosinekinase remmers. Voor de meeste tyrosinekinase remmers is er een relatie tussen blootstelling en respons vastgesteld. De oppervlakte onder de concentratie-tijd curve en de dalspiegel zijn farmacokinetische parameters die vaak gecorreleerd zijn met klinische uitkomsten en/of toxiciteit van deze middelen bij verschillende soorten kanker.

Van veel tyrosinekinase remmers is bekend dat voedsel invloed heeft op de absorptie. Na een vette maaltijd wordt  bijna tweemaal zoveel nilotinib opgenomen als na inname op de nuchtere maag, na een lichte maaltijd was dit verschil 30%. Om deze reden raadt de fabrikant gebruik op de nuchtere maag aan. Dit betekent dat patiënten 2 uur voor tot 1 uur na inname van nilotinib, niet mogen eten. Met een tweemaal daags innameschema  begrijpt u dat dit voor patiënten zeer gebruiksonvriendelijk is. Momenteel doen wij onderzoek welke dosering we het beste kunnen geven bij patiënten die normale Nederlandse maaltijden gebruiken.  De genoemde vette maaltijd bestond namelijk uit twee in boter gebakken eieren, 2 plakken bacon, 2 geroosterde boterhammen met boter, een portie gebakken aardappelen en een beker volle melk, niet bepaald een maaltijd die een Nederlandse patiënt bij het ontbijt wegwerkt. Inname bij de maaltijd kan het gebruiksgemak aanzienlijk vergroten en bijdragen aan een verbetering van de therapietrouw. We kunnen dan de individuele dosering aanpassen op basis van de eetgewoonten van een patiënt. Bijkomend voordeel is dat we met lagere doseringen ook een forse kostenbesparing kunnen bereiken. De behandeling met nilotinib kost ruim € 35.000 per jaar en als we daar een derde op zouden kunnen besparen met gelijke uitkomsten levert dat een belangrijke bijdrage aan kostenbeheersing.

Maar er komen ook andere vragen uit de praktijk. Zo kregen we de vraag of het gebruik van condooms bij mannen die nilotinib slikken noodzakelijk is om te voorkomen dat zij hun partner met het geneesmiddel besmetten. Van bijna geen enkel oncolyticum is bekend of het in het ejaculaat terecht komt. Voor patiënten is dit wel een vraag die invloed heeft op hun kwaliteit van leven. Samen met de afdeling hematologie gaan we dit onderzoeken, we zoeken dus binnenkort vrijwilligers.

Er is dus veel onderzoek nodig om de geneesmiddelen die we beschikbaar hebben zo goed mogelijk in te zetten bij de individuele patiënt. Ik prijs mij gelukkig dat ik dit nu ook samen mag doen met mijn collega’s uit het AMC. Ook daar is een onderzoekslijn gericht op PK-PD. Collega Prof. Ron Mathôt richt zich daarbij vooral op stollingsfactoren en geneesmiddelen bij kinderen in het Emma Kinderziekenhuis. We brengen onze expertise bij elkaar en hopen zo gezamenlijk meer kwalitatief hoogstaand onderzoek te doen, want er zijn nog zo veel vraagstellingen op te lossen!

Hoe zal de toekomst eruit zien?

Een belangrijke toekomstige ontwikkeling is het concept van precision medicine, waarbij de beste behandeling van de patiënt wordt nagestreefd, rekening houdend met genetische variaties, variaties in omgeving en leefstijl en andere kenmerken op biologisch en cellulair niveau. Toenemende kennis op het gebied van moleculaire pathofysiologische mechanismen van aandoeningen zal het mogelijk maken om via gerichte polyfarmacie tot betere behandelresultaten te komen met behandelingen, die veiliger zijn en beter worden verdragen. Dit vereist ook dat we maatwerk kunnen leveren. Daarom worden in de ziekenhuisapotheek nog steeds eigen bereidingen uitgevoerd  van geneesmiddelen die niet in de handel zijn of waarvoor een aangepaste dosering nodig is. Geavanceerdere therapieën zoals gentherapie, op maat gemaakt voor patiënten met een bepaalde genetische afwijking, worden eveneens gefaciliteerd door de apotheek.

Dit betekent dat er in de opleiding tot arts en apotheker veel aandacht moet zijn voor klinische farmacologie en pathofysiologie, want zonder gedegen kennis van de basale farmacokinetiek,  farmacodynamiek en farmacogenetica is precision medicine niet mogelijk. In de specialisatie tot ziekenhuisapotheker dient verdere verdieping hiervan plaats te vinden, maar moeten ook de andere aspecten zoals  bloedspiegelbepalingen en bereidingen voldoende aandacht te krijgen om écht maatwerk te kunnen leveren.

Wie weet kunnen we voor de bereidingen in de apotheek hiervoor gebruik maken van nieuwe technologieën. Vorig jaar heeft de FDA het eerste geneesmiddel goedgekeurd dat via 3D-printing wordt vervaardigd: Spritam® (levetiracetam), een geneesmiddel tegen epilepsie. Hoewel deze ontwikkeling nog in de kinderschoenen staat  is het niet ondenkbaar dat over een paar jaar in onze apotheek een 3D printer gebruikt zal worden voor het op maat fabriceren van geneesmiddelen, bijvoorbeeld voor kinderen.

Ook in de mode zien we al 3-D geprinte kleding op de catwalk terug.

Maar al dat maatwerk heeft ook een prijs. Van alleen haute couture kan een modehuis niet blijven bestaan. LVMH (Louis Vuitton Moët Hennessy) is een beursgenoteerd megaconcern waarin vele luxe (mode-)merken zijn ondergebracht om hun bestaansrecht te behouden en hun afzet te vergroten. De farmaceutische industrie is ook een miljardenmarkt, waar fusies aan de orde van de dag zijn en kleine innovatieve bedrijven worden opgekocht om de pijplijn met geneesmiddelen gevuld te houden. Het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen kost, mede door de steeds toenemende veiligheidseisen, veel tijd en geld. De nieuwe geneesmiddelen voor kanker zijn geen confectiepillen die als blockbusters met een grote omzet worden verkocht, maar precisiegeneesmiddelen die juist voor kleinere geselecteerde patiëntengroepen bijzonder effectief kunnen zijn. Dat leidt in een marktgerichte maatschappij waar financieel rendement een belangrijke rol speelt onvermijdelijk tot hoge kosten. De vraag is of geneesmiddelen zo duur worden dat ze alleen voor degenen die zich haute couture kunnen veroorloven bereikbaar zijn?  Daarvoor zullen we met alle partijen samen tot nieuwe financieringsmodellen moeten komen.

Dames en heren, ik hoop u aan het eind van deze rede te hebben laten zien hoe maatwerk in geneesmiddelen ondersteund kan worden door farmacokinetisch en farmacodynamisch onderzoek en door de activiteiten die worden uitgevoerd in de apotheek.

Aan het einde van de catwalk gekomen wil ik nog enkele woorden van dank uitspreken. Het College van Bestuur van de Vrije Universiteit en de Raad van Bestuur van het VU medisch centrum voor het in mij gestelde vertrouwen.

Velen hebben de afgelopen 25 jaar binnen en buiten VUmc aan mijn ontwikkeling bijgedragen. Aan allen dank, waarbij ik Arie van Loenen en Bert Thijs, beiden helaas overleden, en Meindert Danhof speciaal wil noemen.

Collega’s van VUmc en sinds vorig jaar ook van het AMC, uit de apotheek, maar ook velen uit de kliniek, dank ik voor de plezierige en inspirerende samenwerking. Ik kan jullie onmogelijk allemaal bij naam noemen.

Familie en vrienden, Pap, het is fijn dat je er vandaag bij kan zijn. Bijzondere dank ook aan mijn studievriendinnen Margit en Ghislaine die mij in mijn persoonlijk en professionele leven altijd steunen, of het nu als getuige of als paranimf is.

Tot slot Frits en Beau, mijn lieve mannen. Beau, je bent een kei in powerpoint presentaties, ik hoop dat je de mijne ook mooi vond. Een modeontwerper mag dan op de catwalk in de schijnwerpers staan, zonder jullie steun en liefde zou ik dit werk niet kunnen doen.  Na deze one-woman show is er weer tijd voor ons samen!

Ik heb gezegd.